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2017年3月1日，在日本京都大學(xué)iPS 細(xì)胞研究所，一名研究人員添加試驗(yàn)樣品

文/《環(huán)球》雜志記者?鐘雅（發(fā)自東京）

編輯/馬瓊

　　一顆在紅色培養(yǎng)液里持續(xù)跳動(dòng)的心臟，律動(dòng)強(qiáng)勁有力。若不是體積只有指腹般大小，很難想到它是人工制成。這顆“活心臟模型”僅直徑1.5厘米、高2厘米，處于適宜溫度可持續(xù)跳動(dòng)約兩周。該心臟模型由約1000萬(wàn)個(gè)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）構(gòu)成，濃縮了日本最尖端再生醫(yī)療技術(shù)的精華，也為嚴(yán)重心衰患者帶來(lái)福音。

　　“活心臟模型”是2025年大阪·關(guān)西世界博覽會(huì)的“拳頭展品”，將于“PASONA NATUREVERSE”展館展出。屆時(shí)，大阪健康展館“Nest for Reborn”還將展出由iPS細(xì)胞制成的心肌組織片，其直徑約2厘米、厚度0.1毫米。

　　以上是日本大阪大學(xué)名譽(yù)教授澤芳樹(shù)近40年的研究成果，iPS細(xì)胞由京都大學(xué)細(xì)胞研究所提供。澤芳樹(shù)多年來(lái)致力于iPS細(xì)胞心臟移植研究，目的是治療心肌功能失調(diào)導(dǎo)致的缺血性心臟病。多能干細(xì)胞，是將皮膚、血液等身體組織中的成體細(xì)胞通過(guò)重編程技術(shù)誘導(dǎo)成類似于胚胎狀態(tài)的細(xì)胞，從而重新獲得分化成多種其他細(xì)胞的能力。

　　“心臟可以在人體內(nèi)跳動(dòng)100年。細(xì)胞有巨大的力量?！睗煞紭?shù)表示。他期待通過(guò)iPS細(xì)胞移植手術(shù)，重新賦予心衰患者心臟以力量，并且避免因心臟捐獻(xiàn)帶來(lái)的道德倫理爭(zhēng)議。

iPS細(xì)胞療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床

　　2020年1月27日，澤芳樹(shù)教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了將iPS技術(shù)用于心肌組織移植的臨床試驗(yàn)，以測(cè)試該療法對(duì)一名嚴(yán)重心衰患者的有效性與安全性。英國(guó)《自然》雜志網(wǎng)站2022年8月報(bào)道了該臨床試驗(yàn)，稱其為世界首次。

　　缺血性心肌病是一種因動(dòng)脈血管堵塞導(dǎo)致心肌無(wú)法獲得足夠血液進(jìn)而出現(xiàn)功能失調(diào)的疾病。在該試驗(yàn)研究中，研究人員將3片由iPS細(xì)胞制成的心肌組織片，成功移植到患者心臟受影響的部位。這些iPS細(xì)胞由健康捐獻(xiàn)者提供的組織制成，移植旨在利用人工心肌組織片分泌特定生長(zhǎng)因子，以促進(jìn)心臟血管的再生與修復(fù)。這些組織片在完成其促進(jìn)再生的使命后，預(yù)計(jì)會(huì)在數(shù)月內(nèi)自然降解并逐步消失。

　　但試驗(yàn)本身也存在爭(zhēng)議，《朝日新聞》英文版就曾報(bào)道指出，利用iPS細(xì)胞技術(shù)移植的心肌組織細(xì)胞，存在一定的癌變風(fēng)險(xiǎn)。這提醒研究人員在推進(jìn)臨床應(yīng)用的同時(shí)，必須持續(xù)進(jìn)行安全性評(píng)估與長(zhǎng)期跟蹤觀察。

　　2020年至2023年，澤芳樹(shù)教授團(tuán)隊(duì)對(duì)8名缺血性心臟病患者進(jìn)行了iPS療法的臨床試驗(yàn)，在每名患者的心臟上移植了約1億個(gè)iPS細(xì)胞。結(jié)果顯示，該療法對(duì)8名患者均安全有效，8名患者在術(shù)后均恢復(fù)健康并能從事高爾夫等休閑運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目。

　　德國(guó)哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心藥理學(xué)家沃爾夫拉姆·胡貝圖斯·齊默爾曼評(píng)論稱：“我們有了鼓舞人心的關(guān)于iPS細(xì)胞療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的初步認(rèn)識(shí)。”

　　2006年，現(xiàn)任京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所名譽(yù)所長(zhǎng)的山中伸彌和其他研究人員，利用病毒載體將4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的組合轉(zhuǎn)入分化的體細(xì)胞中，使其重編程而得到類似胚胎干細(xì)胞的一種細(xì)胞類型——iPS細(xì)胞。山中伸彌因此被稱為“iPS之父”，并于2012年榮膺諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

商業(yè)化申請(qǐng)加速進(jìn)行

　　為將該療法推向?qū)嶋H應(yīng)用，源自大阪大學(xué)的初創(chuàng)企業(yè)Cuorips Inc.公司于2017年成立，澤芳樹(shù)教授擔(dān)任公司首席技術(shù)官，公司獲得了日本醫(yī)療企業(yè)“第一三共”和“泰爾茂”等的融資。該公司近期表示，將在今年內(nèi)向厚生勞動(dòng)省提交關(guān)于iPS細(xì)胞心肌組織片用于商業(yè)生產(chǎn)與銷售的申請(qǐng)，用于心肌梗塞和心絞痛等缺血性心臟病的治療。

　　該申請(qǐng)采用“附條件與期限承認(rèn)制度”，省略部分臨床試驗(yàn)過(guò)程，以期盡早實(shí)現(xiàn)再生醫(yī)療制品的實(shí)用化應(yīng)用。Cuorips Inc.已明確目標(biāo)，即2025年在日本獲得批準(zhǔn)。與此同時(shí)，該企業(yè)正積極籌備在美國(guó)的商業(yè)化進(jìn)程。7月，Cuorips Inc.在美國(guó)加利福尼亞州投資319萬(wàn)美元成立子公司，并與當(dāng)?shù)卮髮W(xué)建立了合作關(guān)系，以期獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的承認(rèn)。

　　心臟病在日本是位居第二位的致死原因，其中缺血性心臟病占比約30%。截至2020年，日本的缺血性心臟病患者數(shù)量約為72萬(wàn)人。而根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD）提供的數(shù)據(jù)，世界范圍內(nèi)有超過(guò)2.4億名缺血性心臟病患者。

　　目前，日本針對(duì)缺血性心臟病的療法主要包括心臟移植和人工心臟手術(shù)，這些療法往往創(chuàng)傷大、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。而iPS細(xì)胞心肌組織片移植手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是微創(chuàng)、無(wú)需開(kāi)胸。Cuorips Inc.社長(zhǎng)草薙尊之表示，“iPS細(xì)胞心肌組織片移植手術(shù)只需在肋骨間切開(kāi)一個(gè)約7厘米的小創(chuàng)口，然后利用醫(yī)療器械在心臟表面貼3張iPS細(xì)胞薄片，手術(shù)全程僅50分鐘?！?/p>

　　在日本，藥品價(jià)格受到國(guó)家的嚴(yán)格監(jiān)管和規(guī)定。心臟移植和人工心臟手術(shù)的費(fèi)用一般在1000萬(wàn)日元（1日元約合0.047元人民幣）以上，預(yù)計(jì)iPS細(xì)胞心肌組織片移植手術(shù)的成本將不低于此。盡管世界多國(guó)都在競(jìng)相開(kāi)發(fā)iPS細(xì)胞醫(yī)藥品，但日本卻率先邁出了其商業(yè)實(shí)用化的重要一步。這一申請(qǐng)一旦獲得通過(guò)，iPS細(xì)胞制品的定價(jià)問(wèn)題無(wú)疑將備受關(guān)注。